诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
焦点访谈丨向创新要发展——新时代 新征程 新伟业******
党的二十大报告指出，我们要坚持以推动高质量发展为主题，推动经济实现质的有效提升和量的合理增长。企业是推动高质量发展的关键之一。近日，记者在调研采访中了解到，无论是国有企业还是民营企业，都在从实际出发，在创新上下功夫，不断提高企业的核心竞争力，在推进高质量发展中贡献着自己的力量。
记者来到大庆油田这一天，正赶上寒潮来临的第一天，室外气温零下15度。
大庆油田第一采油厂第二作业区经理 张向东：当时开采初期油多水少，到了目前油少水多，每采出100吨液量当中有96吨是水，4吨是油，相当于在水中捞油，拿油的难度越来越困难。
大庆油田已经开采了63年。几代大庆人凭借着铁人精神、大庆精神，一举甩掉了中国“贫油”的帽子，成为全国工业企业学习的榜样。到2022年10月，大庆已经累计生产原油超过24亿吨，占国内陆地同期原油总产量的40%。党的二十大报告指出，要坚持以推动高质量发展为主题，推动国有企业做强做优做大。
大庆油田总经理 党委副书记 张赫：高质量发展对于大庆油田来说，其中首要的就是高质量原油稳产，在已经高强度开发63年的基础上，我们要实现原油3000万吨高质量稳产难度更大。
原油越采越少，要想仍然保持高产稳产，困难越来越多。记者旁听了第二作业区的晨会。采油一厂第二作业区有17个基层班队，管理维护着2911口油水井，分布在30平方公里土地上。记者注意到，每天的晨会就是发现问题，第一时间解决问题，把责任落实到每一个人身上，确保每一口油水井没有故障、没有跑冒滴漏、运行正常。
室外很冷，记者在寒风里站一会儿就得不停跺跺脚。寒冷天气下作业，人可能冻坏，设备也会冻坏。晨会后，工人们就要顶着严寒对油井进行维护。
大庆油田第一采油厂第二作业区经理 张向东：我们的油水井的管理难度特别大，就像人的体检一样，发现问题及时采取维护作业，如果停产之后，我们的产量任务就无从谈起。
高质量稳产，不仅要产业工人们继续发扬铁人精神的干劲，也要不断依靠科技创新来支撑。党的二十大报告指出，要加快实施创新驱动发展战略，强化企业科技创新主体地位。面对原油越采越少的局面，十八大以来，大庆油田创造的陆相油田开发水平已经达到世界领先，水驱、聚驱、复合驱等核心技术的运用，使主力油田采收率比世界同类油田高出10到15个百分点。
复合驱技术是大庆油田正在试验和采用的自主创新型技术。截至2022年10月，已经累计从石头缝里“洗”出原油4833万吨，年产量连续6年超过400万吨。
大庆油田总经理 党委副书记 张赫：比如说二氧化碳，在别人看来是废气，但是我们通过创新，把废气变成了宝贝，把原本排向空中的二氧化碳埋进地下，把石油驱出来。我们目前已经累计埋存二氧化碳近200万吨，靠二氧化碳驱油累计已经产油80余万吨。
可是资源总有耗尽的那一天，该怎么办呢？寒潮持续影响着松辽平原，记者来到大庆油田的第三天，气温已经降到零下21℃，还伴随着5级风。大庆是一个百湖之城，有很多的泡泽，记者看到，在封冻的水泡子上，已经建设了一批水面光伏。
学习贯彻党的二十大精神，大庆油田提出要在“十四五”期间，实现“一稳三增”。在稳定国内原油高质量稳产基础上，要实现天然气、页岩油气等非常规油气资源，地热和风、光等新能源的高质量增产，清洁能源替代率达到20%以上。要想达到这一目标，仍然需要不断地创新驱动来实现。
大庆油田总经理 党委副书记 张赫：我们相信，资源有限科技无限，全力推动实现高水平的科技自立自强，为国家端稳端牢能源饭碗贡献大庆油田的力量。
中国国际经济交流中心首席研究员 张燕生：从国家高质量发展的角度来讲，粮食的安全、能源的安全、大宗商品的安全，这些安全都是中国的生命线。国企和央企在这个方面是负有重要的责任，是中华复兴战略全局，对科技、产业、现代金融提出了更高的要求。
企业是社会经济发展和创新驱动的重要力量。二十大报告不仅提出，要推动国有企业做强做优做大。同时，也提出要优化民营企业发展环境，促进民营经济发展壮大，这就给民营企业的未来发展吃了定心丸。
记者来到小米集团的时候，手机相机部总经理易彦正在上海通过视频与北京研发团队进行课题研究。过几天是新品手机发布会，相机部团队还在认真研究着相机功能的优化问题。
民企的发展壮大，同样离不开创新驱动。易彦是党的二十大代表，在手机相机领域，已经是14项发明专利发明人或共同发明人。几年来，她所领导的相机部从原先零散的几个部门发展成具备完整体系架构、远景规划和系统级技术储备能力的高科技部门，使相机成为手机的核心竞争力之一。
冬日的夜晚，记者看到，小米办公楼不少的窗户还亮着灯。白天与易彦进行了沟通，夜晚，相机部的夜枭团队还在做着测试工作。
经过与工程师长时间的了解，记者大概知道了他们在做什么。按下快门，一张照片在不到3秒的时间里，要经过去噪、提亮、细节增强、色彩还原、对齐等等十几项环节的计算，这背后，每一个环节都要依靠不同的AI算法，最终展示出一张细节清晰、颜色真实、画面干净的夜景照片。
小米集团高级算法工程师 夜枭算法研发负责人 冯超禹：夜枭算法，不光可以应用到手机拍照领域，还可以应用到自动驾驶，或者监控领域，在夜景下可以将画面处理得更清晰。
去年，在全球智能手机出货量普遍下滑情况下，小米全球智能手机市场份额连续两个季度实现环比提升，在全球55个国家和地区排名前三，欧洲地区排名第二。
小米集团党委书记 高级副总裁 曾学忠：科技创新是我们企业生存发展的基础，也是我们安身立命长远发展的资源，所以我们的高质量发展都是靠着科技创新。在咱们国家这次二十大特别强调的智能制造方面，我们构建了行业一流的灯塔工厂，探索高质量高效率发展，把技术为本、技术创新作为企业发展的源动力和推进器。
一款人形机器人，在2022年8月已经有过正式亮相。它身高177cm，体重52kg，能感知45种人类语义情绪，自主行走。现在，工程师们正在进一步优化拟人化的仿生功能，让它变得更聪明、更灵活。
二十大报告提出，强化企业科技创新主体地位，发挥科技型骨干企业引领支撑作用。一个面向未来的企业，不仅要在现有产品上始终具备核心竞争力，在未来领域也要不断探索和深耕。
实体经济是社会经济发展的基础。坚持推动高质量发展，是新时代的主题。记者走进一家家企业看到，扎实干事创业、积极创新发展，实体经济正在焕发着新活力。
核电技术已经列为我国进入创新型国家行列的重大成果之一，中核集团持续加大技术创新力度，不仅利用核能发电，还利用核能供热，可以为企业节约天然气，减少二氧化碳排放，经济账可观，环保账更亮眼。
在海南三亚西南200公里外的深海海域，我国首个自营超深水大气田“深海一号”二期工程正准备开钻，中海油正在集聚重大油气工程的技术力量，做最后的攻关。
特殊钢是制造业高质量发展的基石之一，中信泰富特钢集团潜心研发，成功生产出直径1200毫米连铸圆坯，刷新了最大规格的世界纪录，正在稳步推进大飞机、高铁、风电等领域的应用。
推动高质量发展，企业责无旁贷。习近平总书记指出，高质量发展要靠创新。我们看到，有的企业在不断挖掘潜力，寻找新的增长点；有的企业不断优化产品，出新出彩；有的不断探索前沿技术，引领行业发展。党的二十大报告指出，要强化企业科技创新主体地位。在国家一系列政策的推动下，在企业持续的努力下，中国的企业一定会在推进高质量发展中展现新作为。（央视新闻客户端）
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